ISBN : 978-2-7420-1460-6

© John Libbey Eurotext, Paris, 2016 (3e édition 2011)

Éditions John Libbey Eurotext
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Les syndromes myélodysplasiques

Pierre Fenaux, Lionel Adès et François Dreyfus

Avant-propos

Depuis 2000, le groupe francophone des myélodysplasies (GFM) coordonne, pour les éditions John Libbey Eurotext, une monographie sur les syndromes myélodysplasiques (SMD) régulièrement revue, le temps d'écrire la 4e édition de cette monographie étant arrivé.

L'étiologie, même si elle reste encore le plus souvent inconnue, s'est enrichie ces dernières années d'une meilleure connaissance des formes familiales qui, même si elles restent rares, doivent faire rechercher des gènes de prédisposition dont on connaît un nombre croissant.

Les méthodes d'analyse du génome à haut débit permettent de retrouver des mutations dans les cellules médullaires de la grande majorité des SMD, tout particulièrement au niveau des gènes impliqués dans l'épissage de l'ARN messager (quasi spécifiques des SMD dans les hémopathies myéloïdes) mais aussi des gènes impliqués dans les mécanismes épigénétiques (méthylation, modification des histones) qui contribuent sans doute au phénomène d'hyperméthylation génique qui caractérise l'évolution des SMD.

Les travaux sur les cellules souches médullaires « myélodysplasiques », « l'architecture » des clones anormaux et le rôle du microenvironnement médullaire progressent.

Les liens entre SMD et affections dysimmunitaires, que l'on observe souvent en pratique clinique, sont décrits même si leur nature reste méconnue.

Si le diagnostic repose toujours sur l'hémogramme, le myélogramme et le caryotype médullaire, la cytométrie de flux et surtout l'étude mutationnelle peuvent être utiles dans les cas difficiles.

Le pronostic repose toujours sur les paramètres conventionnels, regroupés dans l'International Prognostic Scoring System (IPSS) qui vient d'être révisé (tout en reposant toujours sur les mêmes paramètres). D'autres facteurs pronostiques méritent d'être pris en compte, principalement les mutations géniques mais aussi les comorbidités qui jouent un rôle dans les options thérapeutiques.

Les deux grands groupes de risque de SMD (« haut grade » et « faible grade ») relèvent généralement d'approches thérapeutiques différentes : dans les SMD de faible grade, les cytopénies récidivantes, principalement l'anémie, restent la préoccupation essentielle. À une attitude purement symptomatique de transfusions itératives (responsables notamment de surcharge en fer et posant le problème des indications du traitement chélateur du fer, résumées dans un chapitre) s'est substituée depuis plus de 10 ans l'utilisation de traitements visant à corriger l'anémie, principalement en première ligne l'érythropoïétine (EPO) recombinante et son dérivé, la darbépoétine. En cas d'échec ou rechute après EPO ou darbépoétine, des traitements de seconde ligne sont de plus en plus souvent proposés, pour le moment surtout dans le cadre d'essais cliniques. Par ailleurs, les analogues de la thrombopoïétine (TPO) sont toujours en cours d'étude dans les cas relativement peu fréquents de SMD de faible risque où la thrombopénie est prédominante.

Pour les SMD de haut grade, l'allogreffe reste le seul traitement potentiellement curatif. Chez les patients non allogreffables, soit parce que trop âgés, soit en l'absence de donneur (c'est-à-dire la majorité des patients), les agents hypométhylants, en particulier l'azacitidine, sont devenus le traitement de référence de première ligne. Le traitement en cas d'échec ou de rechute après azacitidine reste cependant difficile, relevant quand c'est possible de nouveaux agents dans le cadre d'essais cliniques, aucun n'ayant cependant pour le moment fait la preuve de son efficacité.

Sont ensuite développées les particularités des SMD avec délétion 5q, dans lesquels le lénalidomide apparaît comme un traitement « ciblé », et la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), chef de file du groupe des « syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs » dont la physiopathologie est mieux comprise et le traitement par agents hypométhylants semble prometteur dans les formes évoluées.

Enfin, l'association « connaître et combattre les myélodysplasies », développe le point de vue du patient atteint de SMD.

Pierre Fenaux, Lionel Adès et François Dreyfus

Syndromes de prédisposition génétique aux myélodysplasies et leucémies aiguës myéloblastiques

Flore Sicre de Fontbrune*,
Thierry Leblanc**,
Jean Soulier***

* Service hématologie, hôpital Saint-Louis, Paris
** Service hématologie pédiatrique, hôpital Robert-Debré, Paris
*** Laboratoire central d'hématologie, hôpital Saint-Louis, Paris

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) et les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) en rapport avec un syndrome de prédisposition génétique sont des entités rares mais l'identification récente de nouveaux gènes de prédisposition aux hémopathies myéloïdes laisse à penser que leur fréquence est sous-estimée.

Les principaux syndromes de prédisposition aux hémopathies myéloïdes (SMD) sont résumés dans les tableaux I et II.

On peut distinguer deux grandes catégories :

- la première (Tableau II) est constituée de pathologies le plus souvent pédiatriques, dont le diagnostic va être porté avant la survenue d'une hémopathie maligne myéloïde du fait d'anomalies de développement ou de malformations congénitales. Le risque d'hémopathie est alors le plus souvent connu par les spécialistes qui prennent en charge ces patients et fait l'objet d'un suivi régulier. La transition à l'âge adulte peut cependant être associée à une rupture du suivi, en particulier quand les équipes adultes ne sont pas formées à ces pathologies. Ces dernières sont détaillées dans le tableau II, à l'exception des rasopathies (cf. chapitre 15 consacré aux SMD de l'enfant) ;

- la seconde (Tableau I) est constituée de pathologies qui peuvent ne se révéler qu'à l'âge adulte et pour lesquelles la survenue d'un SMD ou d'une LAM va constituer un mode d'entrée dans la maladie. Pour l'hématologue, ce sont ces entités qui sont les plus importantes à connaître et à savoir dépister. Au sein de cette seconde catégorie, les principaux paramètres qui orientent vers l'un ou l'autre de ces syndromes sont l'âge de survenue, les antécédents personnels et familiaux, les caractéristiques physiques et de développement et, pour certains, la présence d'anomalies biologiques particulières. Les principales anomalies cliniques et les pathologies auxquelles elles sont associées sont détaillées dans le Tableau III. Ces pathologies peuvent être divisées en trois grandes catégories : les syndromes d'insuffisance médullaire, les thrombopénies familiales associées à un risque de SMD/LAM et les syndromes de prédisposition isolés.

Principaux syndromes de prédisposition

■ Syndromes d'insuffisance médullaire

L'anémie de Fanconi [1]

Les premières anomalies hématologiques sont précoces (médiane : 7 ans, 0-36 ans) et variables (macrocytose ou anémie, thrombopénie, pancytopénie). L'évolution vers une pancytopénie est la règle (90 % à 40 ans) ; l'exception est liée à l'émergence d'un mosaïcisme somatique (clone révertant assurant l'hématopoïèse). L'incidence cumulative de SMD/LAM est de 40 % à 40 ans. Le diagnostic d'anémie de Fanconi (AF) est parfois porté au stade de SMD ou de LAM avec schématiquement deux cadres : SMD/LAM survenant à l'âge pédiatrique et SMD/LAM survenant chez un patient adulte (non greffé, patients compensés). Les chimiothérapies induisent des toxicités hématologiques et/ou extra-hématologiques de grade 3-4. Le seul traitement hématologique curatif dans l'AF est l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Le conditionnement doit être adapté au risque de toxicité potentiellement fatale (susceptibilité particulière aux agents alkylants et aux radiations ionisantes), de même que la prévention de la réaction chronique du greffon contre l'hôte (morbi-mortalité particulièrement élevée dans l'AF). La survie après allogreffe est nettement moins bonne au stade d'hémopathie maligne ; les résultats des conditionnements séquentiels sont encourageants [2].

Le diagnostic d'AF doit être évoqué devant un SMD :

- systématiquement chez l'enfant et l'adulte jeune (< 40 ans) ;

- en présence d'éléments phénotypiques évocateurs (retard de croissance intra-utérin, petite taille, faciès, tâche café-au-lait, malformation rénale ou des pouces notamment, hypogonadisme et ménopause précoce) ;

- en présence d'anomalies 1q+ ou 3q+ au caryotype médullaire ;

- en cas d'élévation de l'alphafœtoprotéine (nécessite un kit particulier) [3].

Dyskératose congénitale et téloméropathies [4]

Les téloméropathies sont très hétérogènes. En plus des gènes associés aux formes classiques de dyskératose congénitale (DKC1, TERC, TERT et TINF2), 8 autres gènes responsables de téloméropathies ont été identifiés. Les phénotypes cliniques observés sont des cytopénies isolées (anémie macrocytaire, thrombopénie), des hypoplasies ou aplasies médullaires, des SMD, des fibroses pulmonaires et des cirrhoses hépatiques dites cryptogénétiques. Des SMD et des LAM ont été observés chez des patients ayant une dyskératose connue mais aussi chez des patients sans antécédent familial et pas ou peu de signes cliniques évocateurs (mutations de TERC et TERT). Des SMD/LAM ont également été rapportés associés aux mutations congénitales de DKC1, TERT, TERC, TPP1 et USB1 ; les données concernant les autres formes génétiques sont récentes et limitées. Des télomères courts (< 1er percentile en flow-FISH ou RQ-PCR) sont fréquents mais inconstants (TERT en particulier). Cet examen est utile pour le dépistage en attente d'un diagnostic génétique moléculaire (inconnu pour 50 % des patients avec dyskératose congénitale classique).

Le diagnostic est impératif avant allogreffe de CSH compte tenu du très mauvais pronostic de ces greffes avec des complications sévères cutanéo-muqueuses, hépatiques, pulmonaires et cérébrales. La sélection d'un donneur familial est problématique : des sujets porteurs peuvent être asymptomatiques (mutations de TERC et TERT en particulier), et des échecs de prélèvements ont été décrits. Un conditionnement atténué est recommandé. Un phénomène d'anticipation (survenue plus précoce et sévérité plus marquée au fil des générations) est observé principalement avec les mutations TERC et TERT, ce qui justifie de proposer un diagnostic génétique aux descendants de ces patients.

Une téloméropathie doit être recherchée devant un SMD :

- avant 40 ans ;

- en présence des signes cutanéo-muqueux ou phanériens décrits ;

- en cas d'antécédents personnels ou familiaux de pathologies hématologiques, pulmonaires et hépatiques.

GATA2 ou syndrome monoMAC [5]

Le syndrome monoMAC (mutations AD de GATA2) est hétérogène associant cytopénies avec monocytopénie et lymphopénie, déficit immunitaire (prédisposition aux infections à HPV et mycobactéries atypiques en particulier), lymphœdème, protéinose alévolaire entre autres. L'incidence cumulative de SMD/LAM serait supérieure à 70 % à 70 ans. L'âge de survenue est variable (de 4 ans à plus de 60 ans). Les anomalies cytogénétiques sont aspécifiques mais la monosomie 7 est particulièrement fréquente. La chimiothérapie est le plus souvent inefficace et/ou compliquée d'infection fongique mortelle. L'allogreffe de CSH est le seul traitement curatif hématologique, immunologique et pulmonaire ; les infections opportunistes semblent plus fréquentes en post-greffe. Le risque de néoplasies liées à l'HPV est élevé.

Une mutation de GATA2 doit être recherchée devant un SMD/LAM avec dysplasie :

- avant 40 ans ;

- en présence d'antécédents personnels/familiaux de cytopénies ou de SMD/LAM et d'infections opportunistes ;

- en présence d'anomalies cliniques/immunologiques évocatrices.

Autres syndromes d'insuffisance médullaire

Les autres syndromes d'insuffisance médullaire associés à un risque de SMD/LAM sont le syndrome de Shwachman et l'érythroblastopénie constitutionnelle de Blackfan-Diamond. Dans ces deux entités, des phénotypes mineurs ou des améliorations cliniques survenant à l'âge pédiatrique peuvent induire une perte de suivi : chez ces patients, un diagnostic de SMD/LAM de novo peut être porté à l'âge adulte par méconnaissance de la pathologie sous-jacente [6, 7].

Enfin, l'association aplasie médullaire et SMD dans une même famille doit faire recherche une mutation du gène SRP72 [8].

■ Thrombopénies familiales associées à une prédisposition aux syndromes myélodysplasiques/leucémies aiguës myéloblastiques

Ces thrombopénies sont encore souvent étiquetées purpura thrombopénique immunologique dans un premier temps (PTI) ; à noter néanmoins que pour ces deux entités, les mégacaryocytes, s'ils sont présents en quantité normale, sont dysplastiques, ce qui devrait faire redresser le diagnostic de forme périphérique.

Anomalies constitutionnelles de RUNX1 (AML1 ou CBFA2) [9, 10]

Le phénotype associe une thrombopénie modérée (40-140 G/L), de transmission autosomique dominante, des plaquettes de taille normale et une thrombopathie objectivée par les tests d'agrégation plaquettaire. La thrombopénie est parfois absente mais la thrombopathie est constante, associée cliniquement à une tendance aux saignements faciles et des hémorragies lors des interventions chirurgicales ou accouchements. Le myélogramme montre des mégacaryocytes présents mais anormaux.

L'incidence de SMD/LAM est de 35 à 40 % mais semble variable selon le type de mutation. Ils surviennent à tout âge (4 à 60 ans). Les anomalies cytogénétiques associées à l'évolution clonale sont variées. L'évolution clonale s'associe à la survenue d'une mutation somatique ou une délétion du second allèle de RUNX1 ou à une duplication de l'allèle muté. La probabilité de réponse à la chimiothérapie paraît semblable aux LAM de novo. La récupération hématopoïétique est le plus souvent lente et incomplète. Une allogreffe est le plus souvent proposée.

Anomalies constitutionnelles de ANKRD26 [11]

Le phénotype est une thrombopénie familiale, de transmission autosomique dominante (TCH2) ; la thrombopénie et le syndrome hémorragique sont en général modérés (parfois < 10 G/L) avec des plaquettes de taille normale. Les tests d'agrégation plaquettaire sont normaux. Une hyperleucocytose est fréquente. Le nombre de mégacaryocytes est augmenté et ces derniers sont dysplasiques (petite taille, noyaux hypolobés, cytoplasme basophile, micromégacaryocytes typiques).

Le risque de SMD, LAM et leucémie myéloïde chronique (LMC) est élevé dans ces familles (risque relatif > 20) mais ne concerne que certaines familles (12/24) suggérant qu'il puisse y avoir des facteurs favorisant chez certains patients. Le diagnostic de SMD doit être prudent en présence d'une dysplasie purement mégacaryocytaire.

■ Syndromes de prédisposition isolée aux leucémies aiguës myéloblastiques/syndromes myélodysplasiques

Mutations constitutionnelles de CEPBA [12]

Les cas rapportés de mutations germinales de CEPBA sont rares (30 patients) mais l'incidence a été évaluée à 1 % des LAM. L'incidence cumulative de LAM est presque de 100 % (pas de SMD). Ces LAM surviennent sans cytopénie ou SMD préalable, entre 1 et 42 ans (médiane : 24,5 ans). Le phénotype est similaire aux formes de novo (M1, M2 ou M4 avec éosinophiles fréquent) et à caryotype normal. Le pronostic est favorable (91 % de rémissions complètes ; survie à 10 ans de 56 %) malgré les rechutes ou la survenue d'une deuxième LAM. La place de l'allogreffe est mal définie. L'identification des mutations germinales de CEBPA est essentielle afin d'adapter la stratégie thérapeutique et de choisir le donneur en cas d'allogreffe.

Mutations constitutionnelles de DDX41 [13]

Des mutations germinales de DDX41 (perte de fonction) ont été identifiées chez 19 individus présentant des SMD ou LAM de novo ou familiales. DDX41 semble avoir une fonction antiproliférative dans les précurseurs myéloïdes. Ces hémopathies surviennent à un âge plus classique (44 à 85 ans). Le pronostic semble défavorable.

Syndromes à rechercher en fonction de l'âge

Chez l'enfant, un syndrome de prédisposition doit toujours être recherché en présence d'un SMD ou d'une LAM avec dysplasie. L'AF, les téloméropathies ainsi que le syndrome MonoMAC doivent systématiquement être évoqués même en l'absence de signes cliniques ou d'histoire familiale évocateurs. Les autres syndromes seront recherchés en présence d'un contexte clinique évocateur. Les JMML (pour juvenile myelo-monocytic leukemia) sont une entité à part pouvant être rattachées à une mutation constitutionnelle d'un des gènes de la voie RAS (cf. chapitre 15). La prise en charge des SMD de l'enfant est discutée dans un chapitre spécifique (cf. chapitre 15).

Chez l'adulte de moins de 40 ans, un syndrome de prédisposition doit toujours être recherché en présence d'un SMD ou d'une LAM avec dysplasie multilignée. Un caryotype normal dans cette situation devra néanmoins faire discuter les aspects de dysplasie « simple », comme on peut en voir dans toutes ces maladies génétiques et qui ne signent pas une évolution clonale. L'AF, les téloméropathies, le syndrome MonoMAC doivent systématiquement être recherchés même en l'absence de signes cliniques ou d'histoire familiale évocateurs. Les autres syndromes susceptibles de se révéler à l'âge adulte seront recherchés en présence de signes cliniques spécifiques.

Chez l'adulte de plus de 40 ans, un syndrome de prédisposition (téloméropathies, GATA2, DDX41, AML1) sera recherché en présence de signes cliniques ou d'antécédents familiaux évocateurs.

Importance et impact du diagnostic de syndrome de prédisposition aux syndromes myélodysplasiques/leucémies aiguës myéloïdes

L'identification d'un facteur de prédisposition génétique est importante à plusieurs titres.

• L'identification de ce syndrome peut conduire à modifier la stratégie thérapeutique :

- adaptation des modalités de la chimiothérapie, notamment du fait de la toxicité hématologique (pool de réserve médullaire limité) et extra-hématologique dans un certain nombre de pathologies (AF, dyskératose, GATA2 notamment) ;

- indication d'allogreffe plus systématique du fait de la pathologie sous-jacente ;

- sélection d'un donneur géno-identique chez qui on devra exclure la maladie (risque d'échec de recueil, de récidive de la maladie) ;

- modification du conditionnement avant allogreffe de CSH (AF, dyskératose) et dépistage des complications spécifiques en post-greffe (AF, dyskératose, GATA2) ;

- dépistage des malformations et pathologies associées.

• L'identification du patient index va aussi permettre de dépister des apparentés atteints et de leur proposer un suivi hématologique afin de dépister précocement l'évolution clonale.

• Chez ces patients, la question du diagnostic anténatal en cas de grossesse se pose de plus en plus fréquemment dans les formes autosomiques dominantes ou liées à l'X, notamment lorsqu'un phénomène d'anticipation est observé (téloméropathies).

• Le retentissement important de ces diagnostics sur la vie des patients et de leur famille, nécessite une consultation de génétique spécialisée et une prise en charge psychologique.

CONCLUSION

L'identification d'un nombre croissant de gènes de prédisposition aux SMD/LAM de l'enfant et de l'adulte et de patients porteurs de ces prédispositions laisse à penser que leur prévalence est sous-estimée. L'hématologiste doit en particulier garder un haut degré de suspicion devant tout SMD survenant avant l'âge de 40 ans. Les conséquences en termes thérapeutiques et de suivi imposent d'améliorer nos pratiques de dépistage. L'interrogatoire et l'examen clinique sont essentiels pour le diagnostic de ces entités et devraient dans l'idéal être conduits selon des modalités préétablies.

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